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I prostanoidi, analoghi della prostaciclina, agiscono legandosi ad un recettore specifico (IP1), che promuove un aumento dell’AMPc intracellulare attraverso l’attivazione di una kinasi. I livelli dell’AMPc intracellulare sono regolati dal sistema delle fosfodiesterasi-3, che lo degradano ad AMP. Tutti gli effetti biologici dei prostanoidi (vasodilatazione, antiaggregazione piastrinica, inibizione della proliferazione delle cellule) sono mediati dall’AMPc e presuppongono la presenza di recettori IP1 sulle cellule bersaglio.
Epoprostenolo
E' un analogo sintetico della prostaciclina con una potente azione vasodilatante, antiaggregante piastrinica ed antiproliferativa. Il farmaco ha una emivita molto breve (circa 2 minuti) e per tale motivo deve essere somministrato per via endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale. L’epoprostenolo è stato il primo farmaco disponibile per la terapia dell’ipertensione arteriosa polmonare. L’approvazione è venuta dopo una serie di studi pilota e uno studio prospettico, multicentrico, randomizzanto, controllato open-label condotto in pazienti con IAP idiopatica in III o IV classe NYHA. Il farmaco, dopo 12 settimane di trattamento, migliorava non solo la tolleranza allo sforzo e le condizioni emodinamiche, ma anche la sopravvivenza[i]. Un altro studio con disegno analogo condotto in pazienti con PAH associata a sclerodermia in III o IV classe NYHA confermava il miglioramento emodinamico e della capacità di esercizio fisico[ii]. Successivamente due studi retrospettivi hanno dimostrato una migliore sopravvivenza dei pazienti trattati con epoprostenolo rispetto ad un gruppo di controllo storico[iii] o alla sopravvivenza attesa[iv] calcolata con una formula validata dalla NIH. I dati di questi studi sono concordanti e rafforzano il concetto che tale terapia non va iniziata troppo tardi, in quanto i pazienti che iniziano in III classe NYHA hanno una sopravvivenza nettamente migliore rispetto a quelli che iniziano in IV classe NYHA.
Il trattamento con epoprostenolo è approvato in Italia nei pazienti con IAP idiopatica in III-IV classe NYHA, e va condotto in centri specializzati per la complessità della gestione del farmaco e delle possibili complicanze connesse con l’accesso venoso a permanenza (infezioni locali, sepsi, mal funzionamento del sistema di infusione, ecc.).
Iloprost
Questo farmaco è un analogo stabile della prostaciclina con una emivita di circa 50 minuti ed è stato utilizzato inizialmente per la terapia dell’ipertensione polmonare attraverso la somministrazione endovenosa. Più recentemente è stata proposta la via inalatoria, nel tentativo di rendere l’azione del farmaco selettiva a livello del circolo polmonare. Il farmaco ha avuto l’indicazione per il trattamento della IAP idiopatica grazie ad uno ampio studio controllato vs placebo[v], che ha dimostrato un miglioramento della tolleranza allo sforzo e dello stato clinico valutato con un end-point combinato (miglioramento del 10% della distanza percorsa nel test della marcia e un miglioramento nella classe funzionale NYHA in assenza di clinical worsening o decesso del paziente). I risultati clinici erano superiori nel gruppo della IAP idiopatica rispetto alle altre forme studiate (IAP associata a connettiviti, ipertensione polmonare cronica tromboembolica).
I dati riguardanti l’iloprost per via inalatoria a lungo termine sono contrastanti. In uno studio non controllato in aperto, 24 pazienti con IAP idiopatica sono stati trattati per un anno con iloprost per via inalatoria (dose 100-150 mcg in 6-8 inalazioni giornaliere), ottenendo un miglioramento stabile della capacità d’esercizio (aumento della distanza percorsa al test della marcia di 75 m) e dell’emodinamica polmonare[vi]. In contrasto, nello studio di Opitz et al [vii] (76 pazienti con IAP idiopatica in II o III classe NYHA trattati con iloprost per via inalatoria e seguiti per circa 18 mesi), i risultati a lungo termine erano più deludenti: 11 pazienti (14%) andavano incontro all’exitus, 6 pazienti (9%) subivano un trapianto polmonare, 25 pazienti (33%) dovevano sostituire il farmaco con un prostanoide per via infusionale, 16 pazienti (23%) ricevevano un’ulteriore terapia orale. La sopravvivenza senza eventi a 1 e 2 anni era rispettivamente di 53% e 29%.
La terapia con iloprost per via inalatoria prevede un dosaggio iniziale di 2.5 mcg 6-9 volte al giorno, da aumentare sino a 5 mcg 9 volte al giorno. Con questo farmaco, gli effetti collaterali sistemici tipici dei prostanoidi per via parenterale (dolore all’articolazione mandibolare, rossore cutaneo, diarrea) sono meno importanti, ma possono verificarsi in alcuni casi tosse secca o broncospasmo. I limiti della terapia con iloprost per via inalatoria sono le frequenti inalazioni (target di 9 inalazioni al giorno) e la necessità spesso di associare un altro farmaco per mantenere una efficace risposta clinica nel tempo.
L’iloprost per via inalatoria in Italia ha indicazione per il trattamento delle forme di IAP idiopatica in III classe NYHA.
Treprostinil
Il treprostinil è un prostanoide chimicamente stabile e con una lunga emivita (circa 4 ore). Per queste caratteristiche è stato sviluppato per la somministrazione sottocutanea. Il farmaco è stato approvato per il trattamento della IAP grazie ai risultati di uno ampio studio in doppio cieco randomizzato controllato con placebo in pazienti IAP in classe funzionale II, III, IV (forme idiopatiche o associate a malattie del tessuto connettivo o a shunt sistemico-polmonare). Questo studio ha dimostrato il miglioramento della capacità d’esercizio e della emodinamica[viii].
L’effetto è dose-correlato e non tutti i pazienti hanno potuto aumentare il farmaco in maniera adeguata a causa degli eventi avversi locali (dolore e reazione infiammatoria nel sito d’infusione).
Per quanto riguarda i risultati a lungo termine, nei pazienti con IAP idiopatica il miglioramento della sopravvivenza è sostanzialmente sovrapponibile a quanto si ottiene con l’epoprostenolo rispetto alla sopravvivenza attesa[ix], ma è indispensabile aumentare progressivamente il dosaggio del farmaco in maniera adeguata.
La terapia con treprostinil sottocutaneo va iniziata alla dose di 1-2 ng/kg/min ed aumentata progressivamente sino alla massima dose tollerata nelle settimane successive. Oltre agli effetti collaterali tipici dei prostanoidi somministrati per via sistemica (diarrea, dolore all’articolazione mandibolare, rossore cutaneo), un limite del treprostinil è legato agli effetti locali (dolore e infiammazione nel punto di infusione), che solitamente sono limitati alla prima settimana dopo il cambiamento del sito di infusione (il sito di infusione sottocutaneo viene cambiato massimo ogni 4 settimane). Per la gestione del dolore locale è possibile utilizzare preparati topici (cortisonici, antidolorifici) o farmaci per via sistemica (FANS, steroidi, oppiacei). Negli USA il farmaco è stato approvato anche per la somministrazione endovenosa ed un recente studio ha dimostrato come il treprostinil e.v. possa sostituire la terapia con epoprostenolo ottenendo risultati clinici sovrapponibili, ma con una dose di farmaco più alta (circa il doppio)[x].
Il treprostinil è attualmente approvato in Italia per via sottocutanea nei pazienti con IAP idiopatica in III classe funzionale NYHA.
[i] Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al., The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996;334:296 –302.
[ii] Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000;132:425–34.
[iii] Sitbon O, Humbert M, Nunes H, et al. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am Coll Cardiol 2002;40:780 – 8.
[iv] McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension: the impact of epoprostenol therapy. Circulation 2002;106:1477– 82.
[v] Olschewski H, Simonneau G, Galie N, et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347:322–329.
[vi] Hoeper MM, Schwarze M, Ehlerding S, et al. Long-term treatment of primary pulmonary hypertension with aerosolized iloprost, a prostacyclin analogue. N Engl J Med 2000; 342:1866–1870.
[vii] Opitz CF, Wensel R, Winkler J, et al. Clinical efficacy and survival with first-line inhaled iloprost therapy in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2005; 26:1895–1902.
[viii] Simonneau G, Barst RJ, Galie N, et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:800–804.
[ix] Lang I, Gomez-Sanchez M, Kneussl M, Naeije R, Escribano P, Skoro-Sajer N, Vachiery JL. Efficacy of long-term subcutaneous treprostinil sodium therapy in pulmonary hypertension. Chest. 2006;129:1636-43.
[x] Gomberg-Maitland M, Tapson VF, Benza RL, et al. Transition from intravenous epoprostenol to intravenous treprostinil in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1586–1589.
