L’endotelina-1 rappresenta uno dei più potenti vasocostrittori prodotti dall’organismo ed esplica le sue azioni biologiche attraverso l’interazione con due recettori, ET_A ed ET_B. I recettori ET_A promuovono un effetto vasocostrittore e di proliferazione cellulare, mentre i recettori ET_B hanno un effetto diverso a seconda che si trovino sulle cellule endoteliali (vasodilatazione mediata da liberazione di ossido nitrico) o sulle cellule muscolari lisce (vasocostrizione).

Bosentan

E’ un antagonista dei recettori ET_A e ET_B dell’endotelina, attivo per via orale.

Il bosentan ha avuto l’indicazione per il trattamento della IAP grazie a due studi multicentrici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo, che hanno dimostrato un miglioramento dell’emodinamica [i], della tolleranza allo sforzo e delle condizioni cliniche[ii] (rallentamento del peggioramento clinico valutato con un end-point combinato) in pazienti con IAP idiopatica o associata a malattie del connettivo in III-IV classe NYHA. Questi risultati sono stati confermati anche in pazienti con IAP associata a cardiopatie congenite[iii] e in pazienti in II classe NYHA.[iv]

I dati a lungo termine confermano l’efficacia del Bosentan nei pazienti con IAP idiopatica in III classe funzionale: iniziare con il farmaco orale eventualmente associato ad altre terapie in caso di deterioramento clinico migliora la sopravvivenza rispetto a quella attesa.[v]

Si è recentemente concluso uno studio randomizzato controllato vs placebo che prevedeva l’uso di Bosentan in pazienti con IP cronica tromboembolica non suscettibile di correzione chirurgica. I dati  hanno mostrato un miglioramento significativo dell’emodinamica polmonare senza modificazioni della tolleranza allo sforzo.

Il farmaco è generalmente ben tollerato, si inizia con la dose di 62.5 mg due volte al giorno e dopo 4 settimane si aumenta alla dose di 125 mg due volte al giorno. In circa il 5-10% dei pazienti si osserva un aumento degli enzimi epatici che si normalizza riducendo il dosaggio o interrompendo il trattamento. Per tale motivo è necessario sottoporre i pazienti ad un monitoraggio mensile delle transaminasi (misura richiesta anche nel trattamento con Sitaxentan e Ambrisentan). Nelle donne fertili è importante utilizzare un metodo anticoncezionale sicuro perché il farmaco è teratogeno, come gli altri antagonisti recettoriali dell’endotelina (Sitaxentan e Ambrisentan). Da segnalare interazioni farmacologiche con la glibenclamide e la ciclosporina che controindicano l’uso contemporaneo di tali farmaci.

Il bosentan è attualmente approvato in Italia per il trattamento dei pazienti con IAP in II-III classe funzionale NYHA; la sua efficacia è stata dimostrata nell’IAP idiopatica, associata a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa, associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger.

Sitaxentan

Il Sitaxentan è un antagonista selettivo del recettore ET_A, avendo un’affinità per questo recettore circa 6500 volte maggiore rispetto all’ET_B.

Il farmaco è stato ritirato dal commercio da parte dell’Azienda farmaceutica nel mese di dicembre 2010, per la rilevazione di alcuni gravi casi di danno epatico.

Il farmaco era stato approvato grazie ai risultati di due studi multicentrici randomizzati controllati con placebo che hanno arruolato pazienti con IAP idiopatica, associata a malattie del connettivo e cardiopatie congenite. In entrambi gli studi il sitaxentan aveva dimostrato un miglioramento della tolleranza allo sforzo (distanza percorsa al test della marcia), della classe NYHA e dell’emodinamica polmonare. In uno dei due studi era previsto anche un braccio in aperto con Bosentan, e il Sitaxentan aveva mostrato un’efficacia clinica sovrapponibile con una minore incidenza di aumento della transaminasi (circa la metà).

I dati in aperto a lungo termine mostravano una tendenza al rallentamento della progressione clinica rispetto al bosentan; tale effetto sembrava riconducibile ad una riduzione della mortalità nel sottogruppo con IAP associata a malattie del connettivo.

Il sitaxentan ha una azione inibente il CYP2C9 (il principale enzima epatico responsabile del metabolismo del warfarin). Per tale interazione i dosaggi degli anticoagulanti orali dovevano essere ridotti di circa la metà per ottenere lo stesso INR terapeutico. Il farmaco era stato approvato in Italia con il dosaggio di 100 mg/die  per il trattamento dei pazienti con IAP idiopatica o associata a malattie del connettivo in III classe funzionale NYHA.

Ambrisentan

E’ un antagonista selettivo per il recettore ET_A con emivita lunga (circa 15 ore) e senza importanti interazioni con altri farmaci. E’ stato approvato per il trattamento di pazienti con IAP idiopatica o associata a connettivopatie in II-III classe funzionale NYHA grazie a due studi clinici controllati (ARIES-1 e ARIES-2). L’ambrisentan ha dimostrato di essere efficace nel migliorare la tolleranza allo sforzo, lo stato clinico (classe funzionale e ritardo del peggioramento clinico) e l’emodinamica in pazienti con IAP idiopatica, associata a malattie del connettivo e cardiopatie congenite con shunt. Inoltre nello studio a lungo termine i pazienti con IAP idiopatica trattati con ambrisentan hanno mostrato una sopravvivenza migliore rispetto a quella attesa. Nel corso di questi studi l’incidenza di aumento delle transaminasi è stata piuttosto bassa (circa il 2.5%), mentre un effetto collaterale piuttosto frequente è stato la comparsa di edemi declivi (circa il 25% con la dose di 10 mg/die).

Il farmaco necessita del monitoraggio mensile delle transaminasi ed è somministrabile in unica dose giornaliera, iniziando con 5 mg e aumentando a 10 mg se necessario.

L’ambrisentan è attualmente approvato in Italia nei pazienti con IAP II-III classe funzionale NYHA; la sua efficacia è dimostrata nelle forme idiopatiche e associate a connettivopatie.

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